刘涛/徐宏喜团队发现神经母细胞瘤的致癌因子及治疗靶点

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近日,澳大利亚儿童癌症研究中心刘涛教授团队、大发幸运飞艇中药学院徐宏喜教授团队及德国和美国科学家研究团队于725日在《自然·通讯》Nature Communications杂志上共同发表了题为JMJD6为神经母细胞瘤的致癌因子并可作为治疗的靶点》(JMJD6 is a tumorigenic factor and therapeutic target in neuroblastoma的论文,揭示了JMJD6基因是NB发生的致癌因子并可作为治疗的靶点。

神经母细胞瘤(neuroblastomaNB)从原始神经嵴细胞衍化而来,其原发部位多为交感神经链和肾上腺髓质。NB是儿童最常见的颅外实体瘤,约占所有儿童肿瘤的8%10%,具有原发肿瘤小,不易发现,恶性程度高,进展快,易发生早期转移等特点,确诊时多为中晚期,治疗效果差且预后不佳,死亡率约占儿童癌症的15%。然而,有关NB发病和病程进展的机制至今仍不清楚

NB最突出的特征是多个基因发生了缺失、增添或扩增异常。其中17号染色体q21-ter区的增添是NB中最为常见的基因异常,与不良预后有关。目前已经发现位于染色体17q21-ter区的survivininsulin growth factor 2 binding protein 1基因均可促进NB的生长与进展,但目前还没有揭示导致NB发生的关键致癌因子。组蛋白精氨酸去甲基酶和赖氨酸羟化酶JMJD6 (jumonji domain-containing 6)也位于染色体17q21-ter区域,并可通过与溴结构域蛋白BRD4p53相互作用促进肿瘤的发生发展。由于单独抑制JMJD6去甲基酶活性或者羟化酶活性均不是理想的治疗策略,所以通过干扰相关转录超级增强子来抑制致癌基因表达的治疗策略更具前景。

研究团队发现:JMJD6基因在神经母细胞瘤组织中的表达水平明显高于癌旁组织,并且与不良预后有关。Myc蛋白可通过与JMJD6基因启动子结合,上调其表达水平。JMJD6可诱导E2F2Myc基因,以及它们转录的下游蛋白的表达。JMJD6可促进NB细胞的增殖和存活,并对其裸鼠皮下移植瘤的生长起到重要的作用。THZ1(CDK7抑制剂)Panobinostat (HDAC抑制剂)联合使用可协同下调JMJD6, E2F2Myc基因的表达。THZ1Panobinostat联合使用可协同诱导NB细胞发生死亡,以及抑制NB裸鼠皮下移植瘤的生长,但过表达JMJD6蛋白后,该联合应用的协同作用被明显削弱。

该研究证明了JMJD6是导致NB发生的关键致癌基因,有助于更加深入和全面的理解NB发生的分子机制,提出治疗NB的新靶点。此外,研究还发现了临床抗癌药物Panobinostat和处于临床试验阶段的THZ1在联合使用时可以协同的抑制JMJD6治疗NB,将为临床应用这一新的治疗策略提供实验数据支持。

本文共同第一作者分别为澳大利亚儿童癌症研究中心的Matthew Wong博士、Yuting Sun博士和大发幸运飞艇中药学院的席志超博士。两位共同通讯作者为澳大利亚儿童癌症研究中心的刘涛教授和大发幸运飞艇徐宏喜首席教授。(科技处)


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